Darijev poduhvat da osvoji evropski dio Grčke propao je 490. godine p.n.e. u bici kod Maratona. Takođe i Kserksu I (486.-465. god.), njegovom sinu i nasljedniku, to takođe nije pošlo za rukom.
U bitkama kod Salamisa 480. godine Plataiai i Mejkale 479. godine Perzijanci su poraženi od Grka. Sin Kserksov Artakserks I (465.-424. god.) morao je 448. godine potpisati mirovni sporazum diktiran od Grčke. Nakon jednogodišnje vladavine Kserksa II, koji je ubijen, vlast nad još velikim i moćnim Ahemenidskim carstvom preuzeo je Darije II.
On je pred sami kraj svoje vladavine izgubio vlast nad Egiptom. Od tog trenutka u ostalom dijelu njegovog carstva izbili su veliki nemiri. Tako pod Artakserksom II i njegovim nasljednikom Artakserksom III, više satrapija Sredozemnog mora i Male Azije otkazali su poslušnost Ahemenidima. Dok je Artakserks II izgubio nekoliko oblasti, Artakserks III, je smirio nemire u Feniciji i ponovo priključio Egipat svome carstvu. On i njegov nasljednik Arses su pali kao žrtve trovanja od evnuha Bagosa, kako bi Darije III došao na vlast.
Nakon što je Darije III (335.-331.god) došao na vlast, prvo što je učinio bilo je uklanjanje s puta, sada već opasnog, povjerenika Bagosa. Nedugo zatim na vrata Perzije zakucao je Aleksandar.
